I ricercatori del CNIO (Centro Nazionale Ricerche Oncologiche) hanno scoperto che una delle cause del raro tumore feocromocitoma-paraganglioma è l’interruzione di uno step ben preciso della produzione di alcune proteine, la succinilazione. Questo è un meccanismo relativamente poco studiato che potrebbe essere coinvolto in più malattie di quanto si pensasse in precedenza, secondo i nuovi risultati, pubblicati sulla rivista Cancer Communications.
I ricercatori scoprono che i difetti nella proteina DLST impediscono la succinilazione e che la DLST è quindi “un promettente bersaglio terapeutico per il trattamento di malattie legate alla succinilazione disregolata”, scrivono nel documento.
Una mutazione che causa un raro tumore feocromocitoma-paraganglioma
Le proteine sono i mattoni dell’organismo, la componente strutturale dei tessuti e degli organi. Sono anche le nanomacchine che svolgono tutte le funzioni biologiche. Ci sono decine di migliaia di proteine umane diverse, e ognuna ha le sue funzioni: trasportare l’ossigeno nel sangue, contrarre i muscoli, leggere il DNA… anche produrre altre proteine. Quando si sviluppa il cancro, implica sempre la presenza di proteine difettose.
Alberto Cascón e Sara Mellid, del CNIO Hereditary Endocrine Cancer Group, volevano capire cosa c’era di sbagliato in cinque pazienti specifici con feocromocitoma-paraganglioma. L’incidenza di questi tumori rari, in realtà considerati un’unica malattia, è di tre-otto casi per milione di abitanti ogni anno.
Nell’ultimo decennio, questo gruppo del CNIO ha scoperto fino ad oggi cinque dei 22 geni implicati nella malattia.
Per i cinque pazienti la cui analisi ha portato al nuovo risultato, i ricercatori conoscevano la mutazione causativa, avendola scoperta loro stessi nel 2019. Ma non sapevano cosa stesse andando storto nelle cellule a causa di quella mutazione.
Malfunzionamento del metabolismo cellulare, pseudoipossia e cancro
Le proteine sono prodotte secondo le istruzioni scritte nei geni; le mutazioni equivalgono a istruzioni sbagliate. Le mutazioni studiate da Cascón e Mellid colpiscono la proteina DLST, coinvolta nel metabolismo cellulare. È noto che quando ci sono fallimenti in alcune proteine legate al metabolismo cellulare, può verificarsi pseudoipossia, una situazione in cui le cellule tumorali aumentano la glicolisi come un modo per ottenere energia, anche in presenza di ossigeno, che le avvantaggia.
I ricercatori del CNIO hanno scoperto che la proteina DLST mutata genera efficacemente questa pseudoipossia pro-cancro impedendo la corretta produzione di altre proteine. In particolare, impedisce la succinilazione di altre proteine.
Succinilazione: abbellire le proteine
La succinilazione è uno degli ultimi passaggi nella produzione di alcune proteine. Le informazioni genetiche determinano quali pezzi compongono la proteina e in quale ordine dovrebbero essere disposti; ma una volta assemblati i pezzi, come le perle di una collana, spesso è necessario completarli con molecole specifiche, che vengono aggiunte come fermagli alla collana. Questi ornamenti cambiano la funzione delle proteine.
Nella succinilazione, il gruppo chimico succinilico viene aggiunto alla proteina. Questo meccanismo è ancora poco studiato, “ma sembra che sarà molto importante per la funzione delle proteine e comincia a essere studiato molto, non solo nel cancro, ma anche in altre malattie”, sottolineano Cascón e Mellid.
La mancanza di succinilazione porta al cancro
“Vediamo che quando la proteina DLST ha le mutazioni che abbiamo trovato nei pazienti con PPGL, la succinilazione non si verifica e questo fa sì che molte proteine chiave per la funzione cellulare diventino iposuccinilate”, spiegano.
“La mancanza di un’adeguata succinilazione delle proteine è quello che proponiamo come uno dei meccanismi che potrebbero dare origine al tumore. Le proteine iposuccinilate nei feocromocitomi e nei paragangliomi sono coinvolte in diversi processi e quando non funzionano correttamente si innesca una pseudoipossia che favorisce le cellule tumorali”, sottolineano Sara Mellid e Alberto Cascón.
