DURHAM, NC – I funzionari sanitari avvertono che la resistenza ai farmaci potrebbe spazzare via i recenti progressi contro la malaria, in particolare in Africa e nel sud-est asiatico. Ora, i ricercatori alla ricerca di altri modi per combattere i parassiti trasmessi dalle zanzare che causano la malattia si sono concentrati su un potenziale nuovo bersaglio: gli orologi biologici.
La maggior parte degli esseri viventi ha orologi interni che governano le fluttuazioni in tutto, dalla fame e dai livelli ormonali a quando i geni sono attivi durante il giorno.
In uno studio pubblicato il 6 giugno su Proceedings of the National Academy of Sciences, i ricercatori hanno analizzato l’attività genica in pazienti che si sono presentati presso strutture mediche lungo il confine tra Thailandia e Cambogia mostrando segni di infezione da malaria nel sangue.
Il team ha scoperto che i parassiti della malaria sincronizzano in qualche modo i loro ritmi molecolari con gli orologi interni di 24 ore dei loro ospiti, i loro rispettivi geni si muovono su e giù in perfetta sincronia l’uno con l’altro nel corso di una giornata, come due orologi a pendolo con oscillazioni sincronizzate. .
Il team di ricercatori della Duke University, della Florida Atlantic University e dell’Armed Forces Medical Sciences Research Institute afferma che i risultati potrebbero aprire la strada a nuovi farmaci contro la malaria che eliminano l’orologio interno della malaria rispetto al tuo ospite, essenzialmente “jet lag”. ” i parassiti.
“Abbiamo motivo di essere preoccupati per questo”, ha detto l’autore principale Steve Haase, professore di biologia alla Duke. “Siamo sulla nostra ultima linea di farmaci, terapie combinate a base di artemisinina, e stiamo già vedendo resistenza a quelli nel sud-est asiatico. Esplorare alcune nuove idee per combattere la malaria ha senso”.
Quando qualcuno ha la malaria, un ciclo di morte si ripete all’interno del suo corpo. I ricorrenti picchi di febbre della malattia sono causati da microscopici parassiti Plasmodium che invadono i globuli rossi della persona, si moltiplicano e poi esplodono all’unisono, vomitando milioni nel flusso sanguigno per invadere altre cellule e ricominciare il ciclo.
Questo ciclo si ripete ogni 24, 48 o 72 ore a seconda delle specie di Plasmodium. Il che ha fatto meravigliare gli scienziati: i parassiti potrebbero in qualche modo coordinarsi con i ritmi circadiani di 24 ore dei loro ospiti?
Per scoprirlo, i ricercatori hanno raccolto il sangue di 10 persone risultate positive alla malaria causata dal Plasmodium vivax, la specie predominante di parassita della malaria presente in Asia e America Latina.
Hanno quindi analizzato l’RNA in quei campioni ogni tre ore per due giorni per scoprire quali geni erano attivi mentre i parassiti maturavano all’interno dei globuli rossi della vittima. Utilizzando una tecnica chiamata sequenziamento dell’RNA, il team di ricerca ha monitorato l’espressione di oltre 1.000 geni sia nelle cellule immunitarie dei pazienti che nei parassiti in agguato nel loro sangue.
I ricercatori hanno identificato centinaia di geni che seguono un ritmo simile a un orologio, attivandosi in determinati momenti della giornata e spegnendosi in altri. Usando questi dati, hanno sviluppato un modo per calcolare l’ora dell’orologio interno per ogni paziente e anche per i loro parassiti. Hanno quindi calcolato quanto bene fossero allineati i ritmi dell’espressione genica.
I parassiti Plasmodium vivax hanno un ciclo vitale che si ripete ogni 48 ore. Infatti, per ogni giro dell’orologio del parassita, l’orologio biologico di 24 ore del suo ospite ha girato due volte.
Il team ha scoperto che non tutti gli orologi interni di 24 ore dei pazienti funzionavano esattamente alla stessa ora. Alcuni avevano cicli che iniziavano all’inizio della giornata; alcuni dopo. Ma non importa quanto cambiassero i ritmi biologici di una persona, i geni ciclici nei loro parassiti della malaria si allineavano per combaciare.
I ricercatori sapevano già che i parassiti della malaria hanno un proprio meccanismo di temporizzazione interno. In uno studio del 2020, Haase e i suoi colleghi hanno stabilito che anche quando crescono al di fuori del corpo, senza segnali come i pasti del loro ospite o i cicli del sonno per aiutarli a orientarsi nel tempo, i parassiti della malaria possono ancora seguire il ritmo. Il suo ritmo è dovuto a un metronomo interno che funziona da solo e fa salire e scendere i geni del parassita a intervalli regolari.
Ma il nuovo studio mostra qualcos’altro. “Ciò che questi risultati suggeriscono è che l’orologio del parassita e l’orologio dell’ospite parlano tra loro”, ha detto Haase.
Gli scienziati non sanno ancora cosa spinga i parassiti della malaria a coordinare i loro ritmi con quelli del loro ospite. “I parassiti probabilmente sfruttano i ritmi interni del loro ospite per promuovere i propri fini”, ha detto Haase, ma la natura del vantaggio non è chiara.
Una teoria è che i parassiti cronometrano il loro aspetto dei globuli rossi per evitare i momenti in cui il sistema immunitario della loro vittima è più attivo, rendendoli meno vulnerabili agli attacchi.
“Potrebbero anche programmare il loro ciclo di sviluppo per avere la corretta alimentazione”, ha detto Haase. “Noi non sappiamo. Quindi questa è un’ottima domanda”.
Gli Stati Uniti sono liberi dalla malaria da più di 70 anni, ma la malattia rimane una delle principali cause di morte nelle parti più povere e tropicali del mondo, uccidendo 619.000 persone solo nel 2021, la maggior parte bambini.
Parte del motivo è la capacità della malaria di eludere l’attacco. I farmaci contro la malaria sono in circolazione da centinaia di anni, ma molti dei farmaci nell’armamentario esistente stanno perdendo la loro efficacia mentre le popolazioni di parassiti in alcune parti del mondo sviluppano modi per aggirarli.
Se riescono a capire come i parassiti della malaria tengono il passo negli esseri umani, i ricercatori affermano che potrebbe essere possibile sviluppare nuovi farmaci che disaccoppiano l’orologio del parassita da quello del suo ospite e quindi aiutano il sistema immunitario a combattere meglio gli invasori della malaria.
I risultati in altre specie ospiti sono promettenti. Nei topi, i parassiti della malaria i cui ritmi non sono sincronizzati con i loro ospiti sono efficaci la metà nel diffondere l’infezione.
Come passo successivo, i ricercatori stanno cercando di capire esattamente come gli orologi del parassita e gli umani “parlano” tra loro in modo che i loro cicli si allineino.
“Devono esserci alcuni segnali molecolari che si trasmettono l’un l’altro”, ha detto Haase. “Non sappiamo cosa siano, ma se riusciamo a interromperli, allora potremmo avere l’opportunità di intervenire”.
Questa ricerca è stata supportata da sovvenzioni della Defense Advanced Research Projects Agency (D12AP00025), del National Institutes of Health (R01 GM126555-0) e della National Science Foundation (DMS 1847144).
CITAZIONE: “Il ciclo intraeritrocitario del parassita e il ciclo circadiano umano sono accoppiati durante l’infezione da malaria”, Francis C. Motta, Kevin McGoff, Robert C. Moseley, Chun-Yi Cho, Christina M. Kelliher, Lauren M. Smith, Michael S. Ortiz, Adam R. Leman, Sophia A. Campione, Nicolas Devos, Suwanna Chaorattanakawee, Nichaphat Uthaimongkol, Worachet Kuntawunginn, Chadin Thongpiam, Chatchadaporn Thamnurak, Montri Arsanok, Mariusz Wojnarski, Pattaraporn Vanchayangkul, Nonlawat Boonyalai, Philip L. Smith , Michele Primavera, Krisada Jongsakul, Ilin Chuang, John Harer, Steven B. Haase. Atti della National Academy of Sciences, 6 giugno 2023. DOI: 10.1073/pnas.2216522120.
