Mirare a parte di un percorso antivirale innescato dall’accumulo di un patogeno chiave condiviso nel morbo di Alzheimer e nella demenza frontotemporale potrebbe un giorno offrire un nuovo approccio terapeutico per scoraggiare o ritardare il declino cognitivo, secondo la ricerca preclinica condotta dagli scienziati di Weill e Cornell Medicine.
Lo studio, pubblicato il 24 aprile su Nature Neuroscience, mostra che l’inibizione di un enzima innato del sistema immunitario chiamato GMP-AMP sintasi ciclico (cGAS) aiuta i neuroni a diventare resistenti all’accumulo della proteina tau in fasci noti come fibrille, un segno distintivo dell’Alzheimer. e alcune forme di demenza frontotemporale, le due demenze più comuni nella popolazione anziana.
“Siamo interessati a questo percorso antivirale per la sua importanza nel modulare l’immunità innata, la prima linea di difesa del corpo contro i patogeni, che emerge come un fattore importante nella demenza neurodegenerativa”, ha affermato l’autore principale dello studio, il dott. Li Gan, direttore dell’Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute e del Burton P. and Judith B. Resnick Distinguished Professor in Neurodegenerative Diseases presso la Weill Cornell Medicine.
La dottoressa Gan e i suoi colleghi hanno studiato le cellule immunitarie nel sistema nervoso chiamate microglia. Quando la microglia è stata esposta a tau anormale, i mitocondri, o organelli che producono l’energia di una cellula, hanno fatto trapelare il DNA nel fluido cellulare. Questa perdita di DNA mitocondriale è stata percepita dal sistema immunitario come un’invasione virale, attivando cGAS. Questo enzima ha quindi innescato il rilascio prolungato dell’interferone proteico del sistema immunitario di tipo I (IFN-I).
“Quando vengono caricati con pacchetti di proteine tau, i cervelli vengono indotti a iniziare una risposta antivirale quando in realtà non c’è infezione”, ha detto il dottor Gan. La segnalazione sostenuta di IFN-I dalla microglia ha diminuito l’attività di una proteina chiamata fattore di potenziamento dei miociti 2c (MEF2C), che è un interruttore molecolare che fornisce ai neuroni il modello per funzionare normalmente e resistere al declino cognitivo. “Inibendo la risposta antivirale sia geneticamente che farmacologicamente, siamo stati in grado di attivare l’interruttore per istruire la normale funzione neurale, anche nei cervelli carichi di fasci di tau”.
I ricercatori hanno studiato il percorso antivirale conducendo studi di laboratorio in un modello murino del morbo di Alzheimer. “Questi topi hanno un accumulo anormale di tau nel cervello e una disfunzione cognitiva che è esacerbata con l’età”, ha detto uno dei primi coautori dell’articolo, il dottor Sadaf Amin, un associato post-dottorato in neuroscienze nel laboratorio Gan dell’Institute for Appel’s Ricerca sulla malattia di Alzheimer. in Medicina Weill Cornell. “Tau attiva il sistema immunitario innato e la segnalazione dell’interferone, che viene disattivata se inibiamo l’enzima cGAS”.
I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA single-core per studiare l’espressione genica attraverso il genoma delle singole cellule. “Siamo stati in grado di valutare i cambiamenti a livello di singola cellula attraverso il genoma e individuare il cross-talk tra diversi tipi di cellule, il che significa che siamo stati in grado di identificare i cambiamenti che si sono verificati attraverso la cancellazione genetica del percorso antivirale o con l’inibizione farmacologica”, ha affermato il dott. Gan. detto.
In particolare, la delezione del gene cGAS in questi topi ha ridotto le risposte immunitarie della microglia e dell’IFN-I. Ciò ha preservato la funzione delle sinapsi, o la giunzione di comunicazione tra neuroni e altre cellule, e ha protetto dal declino cognitivo indipendentemente dall’accumulo anomalo di proteina tau.
“Il knockout del gene cGAS preserva la funzione di Mef2c che rende i neuroni resistenti alla patologia tau limitando la segnalazione dell’interferone dalla microglia”, ha affermato Yige Huang, un altro primo coautore dell’articolo e dottorando presso la School of Graduates in Medical Sciences di Weill Cornell. nel laboratorio di Gan. I ricercatori sono stati in grado di verificare che questi meccanismi fisiologici si verificano negli esseri umani utilizzando campioni di tessuto umano post mortem di pazienti affetti da Alzheimer.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che un inibitore di cGAS a piccola molecola potrebbe ripristinare l’attività del MEF2C e migliorare la funzione della memoria nei topi con proteine tau anomale. L’inibitore ha anche modulato il percorso antivirale nella microglia umana derivata da cellule staminali pluripotenti indotte. “Sebbene siano necessari ulteriori studi, sopprimendo la risposta antivirale iperattiva, possiamo trarre vantaggio dal programma di resilienza del cervello, posticipare l’insorgenza della malattia ed estendere la normale cognizione e la qualità della vita nei pazienti con demenza”, ha affermato il dott. Win.
