Considerazione del sequenziamento dell’ADC nel carcinoma mammario HR+, HER2- e HER2-Low

Oncologia mirata: quali dati dello studio supportano l’uso di trastuzumab deruxtecan (Enhertu) in pazienti con carcinoma mammario a basso contenuto di HER2?

ELISABETTA A. MITTENDORF, MD, PHD: C’è interesse a pensare ai coniugati farmaco-anticorpo [ADCs], e dove li troveremo per questi pazienti. I dati di DESTINY-Breast04 [NCT03734029] sono stati presentati all’ASCO [American Society of Clinical Oncology Annual Meeting] 2022 in una presentazione plenaria.¹ Questo studio ha esaminato trastuzumab deruxtecan, un ADC che prende di mira HER2 invece di TROP2, [which is targeted by sacituzumab govitecan (Trodelvy)]e il carico utile è leggermente diverso. DESTINY-Breast04 stava esaminando le pazienti con carcinoma mammario metastatico basso HER2, quindi queste sono HER2 1+, 2+ [by immunohistochemistry (IHC)]e poi potrebbero essere recettori ormonali [HR] HR positiva o negativa.

Una cosa che abbiamo notato nello studio è che si trattava di una randomizzazione 2:1 di trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia selezionata dal medico, e mentre i pazienti potevano essere arruolati indipendentemente dallo stato delle risorse umane, la maggior parte dei pazienti (circa 480 dei pazienti arruolati) erano HR positivo. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. [PFS] da una revisione centrale indipendente. Il clou delle caratteristiche di base, ancora una volta, è che sono stati principalmente quelli con malattia HER2 1+ o 2+ HR-positiva ad essere arruolati in questo studio.

In questa popolazione HR-positiva, c’è stato un beneficio di PFS con un HR di 0,51 a favore dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan. Quindi la sopravvivenza globale [OS] favorito ADC con un HR di 0,64, che era dopo un follow-up mediano di 18,4 mesi… Ciò ha portato all’approvazione di questo agente in pazienti con malattia HER2 1+ e 2+.

La trama della foresta era più impressionante di quella che abbiamo visto nel test TROPiCS-02 [NCT03901339]. DESTINY-Breast04 ha mostrato chiaramente che non esisteva un sottogruppo che non beneficiasse di trastuzumab deruxtecan.

Che impatto ha avuto l’introduzione del sottotipo HER2 basso nel campo della ricerca sul cancro al seno?

Il cancro al seno HER2-low è diventato un argomento caldo. È un grosso problema per i nostri colleghi di patologia. Ogni conferenza di patologia è ora alle prese con come determiniamo lo stato HER2? Era [previously considered] ammesso che fosse lì [or not]. Lo 0 o l’1+ non avevano molta importanza perché non avremmo dato loro una terapia mirata e ora devono differenziarsi.

C’è stato molto interesse sul fatto che si tratti o meno di un’entità patologica distinta rispetto a un continuum. Il lavoro svolto da Paolo Tarantino, MD, che è un borsista internazionale che trascorre del tempo presso il Dana-Farber Cancer Institute, suggerisce che non si tratta di un’entità distinta, che gli esiti clinici dei pazienti con bassa malattia HER2, 1+ 2+, sono guidati dal loro stato delle risorse umane e dalla portata dell’espressione delle risorse umane.²³

Qual è la tabella di marcia proposta per il trattamento delle pazienti con carcinoma mammario metastatico HR-positivo e HER2-negativo?

I pazienti iniziano con la prima riga, [which] è la terapia endocrina con un inibitore CDK4/6. Il modo in cui ci penso è che devo passare attraverso la terapia endocrina più la terapia mirata, ed è mia responsabilità scoprire se c’è un obiettivo che ha una terapia. Faremmo test genetici perché se fossero portatori di mutazioni, sarebbe considerato PARP. [inhibitor]. COSÌ…[I would look at] chemioterapia a singolo agente, e quindi questi dati che esaminano gli ADC sono molto eccitanti [but] quelle prove non erano la terapia di prima linea. Sarebbe considerata una terapia di prima linea se passassi direttamente dalla tua terapia endocrina a [an ADC]. Quindi, quando inizia a raggiungere più linee e utilizza uno degli ADC, [the proposed] la preferenza è per HER2-basso [population] usare trastuzumab deruxtecan e per HER2-negativo [population] utilizzare sacituzumab basato su DESTINY-Breast04 e TROPiCS-02, rispettivamente.

In che modo le linee guida NCCN (National Comprehensive Cancer Network) affrontano il sequenziamento delle terapie?

Linee guida NCCN [display] terapia di prima linea, terapie di seconda linea e terapie successive, e ci sono diverse opzioni multiple, che saranno dettate dalle considerazioni che ho esaminato.⁴ [In terms of] dove gli ADC seguono rispetto alla linea di terapia, per i pazienti di prima linea senza a [germline BRCA1/2 mutation, they are eligible to receive] chemioterapia sistemica. Se hanno una mutazione, [they may receive] un inibitore di PARP. In seconda linea, ora stiamo iniziando a pensare agli ADC e poi agli studi clinici.

_Riferimenti:

_{1. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan nel carcinoma mammario HER2-basso avanzato precedentemente trattato. N Inglese J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690}

_{2. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. Carcinoma mammario HER2-basso: panoramica patologica e clinica. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. doi:10.1200/JCO.19.02488}

_{3. Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Caratteristiche cliniche, patologiche ed espressione del gene PAM50 del carcinoma mammario di basso livello HER2. Cancro al seno NPJ. 2021;7(1):1. doi:10.1038/s41523-020-00208-2}

_{4.NCCN. Linee guida per la pratica clinica in oncologia. Cancro al seno, versione 4.2023. Accesso effettuato il 27 giugno 2023.}